What Happens When You’ve Been on Ozempic for 20 Years?
GLP-1类药物的长期影响尚不明确
1921年12月，伦纳德·汤普森（Leonard Thompson）因身体极度虚弱、消瘦被送入多伦多综合医院，虚弱到需要父亲将他抱进医院。当时还不到十几岁的汤普森体重仅65磅（约29.5公斤），正处于糖尿病晚期。由于已没有太多可失去的，他成为了首个试用胰腺提取物的理想患者——这种提取物后来被命名为胰岛素。
胰岛素发挥了如今我们已知的功效。1922年3月，多伦多的研究人员与医生团队在《加拿大医学会杂志》（The Canadian Medical Association Journal）上报告称：“这个男孩变得更开朗、更活跃，气色好转，还说自己感觉更有力气了。”文章记录了他们对另外6名患者使用胰岛素的过程，每一例似乎都实现了病情逆转。同年晚些时候，纽约罗切斯特的糖尿病专家约翰·威廉姆斯（John Williams）在描述他首位使用胰岛素治疗的患者时写道：“将这位患者恢复到如今的健康状态，其成就难以用平和的语言来描述。毫无疑问，医生见证过的从濒死状态下奇迹康复的案例，鲜有比这更令人震撼的。”
在医学史上所有“神药”中，胰岛素在功能与用途上，或许是最接近本世纪代谢类“奇迹药物”——GLP-1受体激动剂（胰高血糖素样肽-1受体激动剂）的。这类药物如今以人们熟知的品牌名销售，包括司美格鲁肽（Ozempic）、 Wegovy（均为司美格鲁肽制剂，适应症不同）和替尔泊肽（Mounjaro）等。它们是治疗糖尿病与肥胖症的新型药物，被誉为“一代人的突破”；正如《纽约客》（The New Yorker）在去年12月所言，未来或许能与胰岛素疗法一同跻身“慢性病史上最伟大的进展”之列。
但如果这个类比成立（且两者的相似之处确实不少），那么GLP-1类药物可能也会留下一份更为复杂的“遗产”。就胰岛素而言，它或许改变了医学领域，却也带来了一系列严重的、非预期的后果。到1950年，在一家大型糖尿病治疗中心，这种新疗法已将患者确诊后的预期寿命延长了两倍。但与此同时，它也让患者得以存活足够长时间，从而经历一波长期并发症的折磨。伦纳德·汤普森最终在27岁时因肺炎去世；其他与他患有相同疾病的年轻人也过早离世，他们的血管被疾病严重侵蚀——或许（当时无法证实）也与最初维持他们生命的胰岛素疗法及相关饮食方案有关。
在那之后的几十年里，曾经罕见的糖尿病变得极为普遍，如今药店的整条货架都专门用于摆放糖尿病治疗相关用品。约有1/10的美国人受糖尿病困扰。尽管治疗药物与医疗设备日益丰富、不断发展，但无论是1型还是2型糖尿病，仍被视为一种慢性进行性疾病。患者的寿命比以往任何时候都长，但病情仍被认为会随时间推移而恶化，需要更积极的治疗来控制其危害。如今，每7美元医疗支出中就有1美元用于糖尿病治疗，相当于每天花费8亿美元。
胰岛素疗法的出现还改变了——甚至可以说扭曲了——相关医学研究。在我的新书《重新思考糖尿病》（Rethinking Diabetes）中，我记录了20世纪20年代临床研究者如何突然将重心从“理解饮食与疾病的关系”转向“药物与疾病的关系”。此前，医生治疗糖尿病时，要么采用“富含脂肪、不含碳水化合物”的饮食方案（这曾是欧美国家公认的标准疗法），要么采用“极低热量”的饥饿疗法；而后来，他们开始依赖胰岛素。医生们仍会坚称“饮食是治疗的基石”，但此时饮食已沦为胰岛素疗法的辅助手段，且他们默认患者不会遵行任何饮食建议。
如今，GLP-1类药物在这十年间迅速兴起，我担心类似的转变可能会再次发生。针对肥胖症与糖尿病的饮食疗法可能会被边缘化，转而青睐强效药物——尽管我们对这些新药的作用机制、以及它们能揭示的疾病本质几乎一无所知。即便这些药物的长期风险仍不明确，上述情况仍有可能持续。
《科学》（Science）杂志去年12月将这类肥胖症治疗药物评为“年度突破”，并在相关文章中指出：“围绕GLP-1受体激动剂的热情，夹杂着不确定性，甚至一丝隐忧。与几乎所有药物一样，这些‘重磅药物’也伴随着副作用与未知风险。”然而，鉴于GLP-1受体激动剂的惊人热度，这类警示往往听起来像是敷衍之词。毕竟，美国食品药品监督管理局（FDA）已认定这些药物使用安全，且20年来医生一直在为糖尿病患者开具这类药物，几乎没有证据表明其存在长期危害。
但事实上，关于GLP-1受体激动剂副作用的深入研究，最长仅追踪至用药7年的情况，且研究对象使用的是艾塞那肽（exenatide）——这类药物中早期、药效远较弱的一种。该研究并未对试验中大量停药的参与者进行后续追踪。其他长期研究虽也对用药患者追踪了至少7年，但仅针对“胰腺癌、乳腺癌”等特定危害进行排查（且未发现关联）。与此同时，2023年的一项调查显示，在因减重而处方新型GLP-1受体激动剂的患者中，超过2/3在一年内就停止用药。他们为何停药？停药后又出现了什么情况？
伦纳德·汤普森以及后来众多使用胰岛素治疗的糖尿病患者的经历，或许是一种警示。GLP-1类药物与胰岛素有诸多共性：两种疗法都迅速风靡；胰岛素被发现后的几年内，几乎所有能获得该药的医生，都会为糖尿病患者处方；两者最初均为注射剂型，用于控制血糖；两者都影响食欲与饱腹感，且都能对体重及身体成分产生显著影响；与胰岛素一样，GLP-1类药物仅治疗其处方适应症的症状，因此，其疗效与胰岛素类似，需持续用药才能维持。
这两种疗法的相似之处还在于，它们均通过直接或间接调控极其复杂的生理系统发挥作用。在自然状态下（胰岛素由胰腺分泌，GLP-1由肠道——或许还有大脑——分泌），两者都参与“能量代谢与储存”的调节，即技术上所说的“能量分配”。这一系统决定了我们的身体如何处理食物中的宏量营养素（蛋白质、脂肪与碳水化合物）。
克里斯·福伊特纳（Chris Feudtner）是宾夕法尼亚大学的儿科医生、医学史学者与医学伦理学家。他将这种激素调控的“能量分配”机制描述为“食物利用委员会”。在《苦乐参半》（Bittersweet）一书中（该书记录了胰岛素疗法早期历史，以及1型糖尿病从急性病向慢性病的转变过程），他写道：“各个器官通过‘激素语言’相互沟通，身体其他组织则倾听这场持续的‘对话’，并根据激素信号的整体模式做出反应。随后，食物被用于燃烧、生长、转化、储存或提取。”若这种协调的“对话”被扰乱，整个人体的生理系统都会通过“纠正与反纠正”产生连锁反应。
这正是为何这些药物的长期后果难以预测。以胰岛素疗法为例，它不仅降低了患者的血糖，还帮助患者恢复了体重，随后又导致他们进一步发胖（即便它抑制了“极度饥饿”这一糖尿病失控时的典型症状）。胰岛素疗法或许还在一定程度上导致了糖尿病并发症——例如动脉粥样硬化与高血压。这一可能性在教科书与期刊文章中均有提及，但从未作为科学结论得到证实。
随着胰岛素的发现及其治疗1型糖尿病的显著疗效，糖尿病专家开始信奉一种至今仍占主导地位的治疗理念：用药物治疗疾病的即时症状，并假设未来无论出现何种并发症，都能通过其他药物或手术疗法来应对。例如，糖尿病患者若出现动脉粥样硬化，可通过支架延长寿命；若出现高血压，可服用降压药。
服用GLP-1类药物的患者可能也会面临类似情况（目前已有针对GLP-1相关肌肉流失的药物研发前景，这便是例证）。但这些新型肥胖症治疗药物的众多临床试验，无法（也不可能）评估“持续用药十年或更久”可能产生的影响，也无法评估“用药多年后必须停药”的后果。我们想当然地认为，即便在遥远的未来出现严重问题，或因副作用不得不停药，也会有新的疗法来解决这些问题，或替代它们维持体重。
与此同时，坚持治疗的年轻患者可能需要服用GLP-1类药物长达半个世纪。这几十年间可能发生什么？若停药（无论何时停药）又会发生什么？目前无人知晓——不过，说句可能不太吉利的话，我们终将找到答案。
孕期是另一个需要引发严肃关注的场景。近期发表的一项研究显示，与使用胰岛素的女性相比，在孕前或孕早期因糖尿病服用GLP-1受体激动剂的女性，其胎儿出现出生缺陷的风险并未升高。但出生缺陷只是孕期用药最明显、最易观察到的影响之一。患有糖尿病或肥胖症的母亲，其子女出生时往往体重更大，且成年后患肥胖症或糖尿病的风险也更高。孕期使用GLP-1受体激动剂，可能会降低——也可能会加剧——这种风险。若在孕前或孕期停药，母亲体重的突然增加（或反弹）也可能对胎儿健康产生类似影响。这些后果无法预见，且可能要等到这些孩子成年后才会显现。
GLP-1类药物的兴起，还可能像胰岛素疗法扭曲糖尿病研究思路那样，扭曲我们对肥胖症本身的认知。胰岛素被发现后，医生们假设所有糖尿病都是“胰岛素缺乏症”——但如今我们知道，这一说法仅适用于5%至10%的糖尿病患者（即1型糖尿病患者）。直到20世纪60年代，专家们才认可2型糖尿病是一种截然不同的疾病：它是一种“胰岛素抵抗”状态，即身体对胰岛素敏感性下降，导致胰腺分泌更多胰岛素（而非分泌不足）来应对。如今，新确诊2型糖尿病患者的预后虽比以往任何时候都好，但医生们仍未明确：这种疾病的进展与长期并发症是否真的“不可避免”，或者说，这些后果是否实际上由“控制血糖的胰岛素及其他药物疗法”（甚至可能由“为配合这些药物而建议患者采用的饮食方案”）导致。
目前，人们已对GLP-1受体激动剂的作用机制做出诸多假设，但这些假设并未经过严谨验证以评估其有效性。人们普遍认为，这类药物通过“抑制饥饿、减缓食物从胃中排空”发挥作用——这些效果听起来无害，仿佛这些药物不过是“药理学版本的高纤维饮食”。但患者食欲与胃排空速度的变化，只是恰好易于观察和研究而已；它们未必能反映药物在体内最重要或最直接的作用。
我与克里斯·福伊特纳就这些问题交谈时，我们多次提到唐纳德·拉姆斯菲尔德（Donald Rumsfeld）对“局势不确定性”的经典表述：已知的未知与未知的未知。“这不是一种‘服用一次就能一劳永逸’的药物，”福伊特纳说，“它意味着一种新的生活方式，一种新的维持疗法。我们必须与患者一同展望未来，帮助他们思考可能出现的一些后续后果。”
可以理解，患者可能没太多耐心听人罗列我们对这些药物的未知之处。肥胖症本身就带来了诸多负担——健康、心理与社会层面的负担。因此，在经历了一生的挣扎后，即便存在潜在风险，选择服用这些药物似乎仍是合理的。但历史告诉我们，医生与患者在权衡“已知益处”与“遥远未来的未知风险”时，应当保持警惕。
