每经记者：林姿辰 每经编辑：文多
近日，礼来公司公布了在研口服小分子GLP-1 RA（胰高血糖素样肽‐1受体激动剂）药物“orforglipron”的Ⅲ期临床研究“ACHIEVE-3”的顶线结果。该结果显示，orforglipron的降糖效果显著优于口服司美格鲁肽。
《每日经济新闻》记者注意到，口服司美格鲁肽是全球首个获批的口服GLP-1 RA（胰高血糖素样肽-1受体激动剂）药物，也是全球首个针对减重适应证递交上市申请的口服GLP-1 RA药物，但目前还未获批。
作为降糖领域另一个巨头，礼来的研究跟得很紧。8月底，公司曾发布orforglipron的Ⅲ期临床研究“ACHIEVE-2”的顶线结果，这一试验面向肥胖或超重的合并Ⅱ型糖尿病成人患者，公司预计今年向全球监管机构递交orforglipron用于肥胖治疗的上市申请。
orforglipron降糖效果优于口服司美格鲁肽
根据礼来公司公布的ACHIEVE-3顶线结果，在经二甲双胍治疗后血糖控制不佳的2型糖尿病成人患者中，orforglipron的数据表现显著优于口服司美格鲁肽。
具体来说，在主要终点上，orforglipron最高剂量组糖化血红蛋白（A1C）降幅为2.2%，而口服司美格鲁肽最高剂量组A1C降幅为1.4%；在关键次要终点上，接受最高剂量orforglipron的参与者平均减重8.9kg（9.2%），而使用口服司美格鲁肽最高剂量的参与者平均减重5.0kg（5.3%），相对改善幅度达73.6%。
此外，orforglipron使用者在非HDL胆固醇（血液中除了高密度脂蛋白胆固醇以外的所有胆固醇）、收缩压和甘油三酯等多项关键心血管风险因素方面，展示出具有临床意义的改善。在整体安全性和耐受性上，orforglipron与以往试验结果一致。
对此，礼来公司执行副总裁（Kenneth Custer）点评称，最终接近正常血糖的参与者中，使用最高剂量orforglipron的人数，几乎是使用最高剂量口服司美格鲁肽人数的3倍。加上orforglipron每天一次的口服剂量和广泛的可扩展性，增强了其作为2型糖尿病基础治疗药物的潜力。
不过，也有从事医药研发的人士对《每日经济新闻》表示，这次头对头试验中，口服司美格鲁肽用于对比的剂量（7mg和14mg）偏低，此外，orforglipron的停药率高于口服司美格鲁肽。
资料显示，在ACHIEVE-3中，最常报告的不良事件类型是“胃肠道相关反应”，严重程度通常为轻度至中度，orforglipron使用者因不良事件导致的治疗中断率分别为8.7%（12mg组）和9.7%（36mg组），而口服司美格鲁肽的对应数据为4.5%（7mg组）和4.9%（14mg组）。此外，该研究没有比较这两种药物的安全性和耐受性，未观察到orforglipron的肝脏安全信号。
口服GLP-1制剂研发难度更大，中国企业正加速布局
目前，口服司美格鲁肽是全球唯一获批的口服GLP-1药物，适应证为2型糖尿病。2019年至2024年，其收入从0.07亿美元增长到33.83亿美元，复合增长率高达239.5%，充分验证了口服GLP-1药物的市场潜力。
同时，诺和诺德也向美国食品药品监督管理局递交了口服司美格鲁肽的减重适应证上市申请，公司表示，口服版司美格鲁肽在晚期临床试验中显示出与注射剂接近的减肥效果。
记者注意到，目前口服GLP-1制剂的研发方向分为口服多肽与口服小分子两个主要方向。口服多肽的生物利用情况通常低于口服小分子，但口服小分子受到靶点选择性与亲和力的限制，副作用更复杂、不可预测。
已上市减重类GLP-1产品的给药方式均为注射，且口服制剂的疗效仍面临挑战，在此背景下，两大巨头为何继续布局口服剂型？
“很多人害怕针，而药吃起来就很方便了，吃药的习惯让大家没有心理负担。”一位业内人士如是所说。天风证券9月研报也显示，39.7%的受访者表示，相较于注射方式，他们更倾向于采用口服药物治疗。此外，用药方便程度也会影响依从性，患者普遍认为口服药物比注射带来的困扰更少。
另外，口服GLP-1制剂的研发难度更大，技术壁垒更高，利于避免竞争。9月18日，另一位业内人士告诉记者，除了诺和诺德，还有辉瑞和礼来的口服GLP-1制剂研发进度相对靠前，但这两家中也只“跑出来”了礼来。
中国企业的布局也在加速。据天风证券9月研报，全球口服GLP-1制剂减重在研管线丰富，恒瑞医药（SH600276，股价70.02元，市值4647.37亿元）、箕星药业、华东医药（SZ000963，股价41.56元，市值728.97亿元）的GLP-1小分子药物进入临床3期，16个管线处于临床2期。
